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La terapéutica basada en la resolución de la inflamación proporciona un nuevo paradigma

  • 11/01/2018

En los organismos superiores, el sistema inmunitario está formado por dos sistemas, el innato y el adaptativo (o adquirido). El primero ha evolucionado para reconocer solo un número limitado de moléculas que son típicas de diferentes clases de microbios, mientras que el segundo puede reconocer muchas más sustancias (antígenos) extrañas y más diversas, que pueden ser características de diferentes especies microbianas o no tener origen microbiano. La desregulación de la respuesta inmunitaria puede ser causa de enfermedades. Actualmente se sabe que muchas enfermedades «occidentales» están asociadas con una respuesta inflamatoria no controlada que daña tejidos y órganos vitales.

La respuesta inflamatoria se ha dividido clásicamente en dos fases: inicio y resolución. Como se demostró durante el siglo pasado, en la fase de inicio se producen diversas clases de moléculas, citocinas, quimiocinas (citocinas quimiotácticas) y eicosanoides, que están implicadas en el reclutamiento de diferentes tipos de leucocitos. La identificación de estas moléculas allanó el camino para el desarrollo de fármacos diseñados para inhibir o antagonizar las acciones biológicas y la producción de mediadores locales importantes en el inicio y progresión de la enfermedad. Sin embargo, estudios longitudinales han demostrado que, a pesar de que estos fármacos son eficaces en la inhibición de la inflamación, también tienen efectos secundarios. Por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) comportaron un aumento de las hemorragias gastrointestinales y los anti-factor de necrosis tumoral incrementaron la incidencia de infecciones. Estas observaciones hicieron patente la necesidad de alternativas, especialmente en el tratamiento de las enfermedades crónicas, que no interfirieran con el sistema inmunitario y comportaran menos efectos secundarios.

Durante muchos años se creyó que el fin de la inflamación ocurría simplemente por el debilitamiento de las señales inflamatorias en el sitio de lesión o infección, que conducía a la retirada de los leucocitos y el restablecimiento de la función tisular. La investigación sobre los mecanismos del final de la inflamación demostró que el ácido araquidónico no solo es sustrato en la biosíntesis de «moléculas de iniciación» de la inflamación (como prostaglandinas [PG] y leucotrienos), sino que también es convertido en moléculas antiinflamatorias protectoras (lipoxinas y prostaglandinas con estructura ciclopentenona). La identificación de estas moléculas mostró que la resolución de la inflamación es un proceso activo coordinado por mediadores endógenos producidos en el sitio de lesión o infección que controlan las respuestas inmunitarias celulares.

Ahora se sabe que la respuesta inflamatoria aguda es un proceso coordinado en el cual las fases de inicio y resolución están estrechamente vinculadas: se ha descubierto un vínculo entre eicosanoides iniciadores de inflamación (las prostaglandinas PGE2 y PGD2) y la biosíntesis de lipoxinas (implicadas en la resolución de la inflamación); estas prostaglandinas regulan al alza la 15-lipooxigenasa 1 (15-LOX-1), la enzima iniciadora de la vía de síntesis de lipoxinas. Experimentalmente, la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas mediante AINE se relaciona con una reducción en la biosíntesis de mediadores pro-resolutivos y el retraso en el fin de la inflamación.

Además de las lipoxinas, se han identificado tres superfamilias de mediadores pro-resolutivos especializados (SPM) que reprograman la respuesta inmunitaria para detener la inflamación y restablecer la función de los tejidos: resolvinas derivadas del ácido docosahexaenoico (DHA) y del ácido eicosapentaenoico (RvD y RvE, respectivamente), y protectinas y maresinas, derivadas del DHA. La producción de estos SPM está regulada de forma dependiente por factores como el tiempo, el órgano y determinados estímulos; y sus concentraciones relativas a los eicosanoides clásicos también dependen de estos factores.  

El descubrimiento de los SPM abre las puertas al desarrollo de nuevos fármacos pro-resolutivos que ejerzan su efecto sobre la inflamación aprovechando las respuestas reparadoras endógenas, por lo que es de suponer que tendrán menos efectos secundarios que los empleados actualmente (ya que no interferirán con la inmunidad natural del huésped) y que esto, además, favorecerá la adherencia al tratamiento por parte del paciente.

Por otra parte, estos hallazgos arrojan luz sobre los roles de los ácidos grasos omega-3 en el control de la inflamación aguda, que no se deben simplemente a la inhibición de la formación de eicosanoides inflamatorios por competición (por el uso de las mismas enzimas en sus vías biosintéticas), sino que también son precursores de SPM. Por lo tanto, los SPM también pueden utilizarse como marcadores para determinar la farmacodinámica y la farmacocinética de los suplementos de omega-3 y su habilidad para influenciar la respuesta del huésped, tanto en personas sanas como en aquellas con enfermedades inflamatorias.

La terapéutica basada en la resolución proporciona un nuevo paradigma para la medicina personalizada, en el cual la suplementación puede utilizarse para mantener o impulsar los niveles de SPM y así preservar la resolución tisular. En el marco de las enfermedades, los fármacos basados en los SPM pueden ser útiles en la regulación de la respuesta inflamatoria, tanto local como sistémica. Nanomedicinas con SPM o sus análogos/miméticos constituirían un sistema de administración dirigida (al tejido) para controlar la inflamación y promover la reparación y regeneración tisular. La farmacología de la resolución podría proporcionar las bases para reprogramar la inmunidad del huésped y acelerar la eliminación microbiana, limitar el daño tisular colateral y estimular la regeneración del tejido.

 

Dalli J, Serhan CN. Identification and structure elucidation of the pro-resolving mediators provides novel leads for resolution pharmacology. Br J Pharmacol. 2018 Apr 21. doi: 10.1111/bph.14336. [Epub ahead of print]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29679485

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