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Los mediadores lipídicos especializados pro-resolución

  • 08/02/2017

La respuesta inflamatoria aguda, como respuesta frente a una lesión o una infección, es un proceso autolimitado. Inicialmente desempeñan un importante papel los mediadores lipídicos proinflamatorios derivados del ácido graso (AG) omega-6 ácido araquidónico (AA), las prostaglandinas y los leucotrienos. La reacción inflamatoria aguda se caracteriza por el acúmulo de leucocitos polimorfonucleares (polymorphonuclear leukocytes [PMN]), seguidos de monocitos y macrófagos. Estos eventos de auto limitación ocurren junto a la liberación de factores locales que previenen el tráfico excesivo de leucocitos. La resolución completa de una inflamación aguda y el retorno de los tejidos a la homeostasis es necesaria para evitar la progresión a una inflamación crónica, que subyace a muchas enfermedades (artritis, enfermedad periodontal, enfermedad cardiovascular, etc.) y que se considera consecuencia de un exceso de mediadores proinflamatorios.

Se han identificado nuevas clases de autacoides implicados en el proceso de resolución de la inflamación: lipoxinas, resolvinas de las series E y D, protectinas y maresinas. Estos mediadores lipídicos especializados pro-resolución (specialized pro-resolving lipid mediators [SPM]) previenen la inflamación excesiva y promueven la eliminación de microbios y células apoptósicas, favoreciendo la resolución y el retorno a la homeostasis tisular. Su identificación y la de los mecanismos bioquímicos y procesos celulares implicados han cambiado la consideración de la resolución de la inflamación aguda de un proceso pasivo a un proceso tisular activo programado. La aspirina desencadena la biosíntesis de los mediadores lipídicos pro-resolución.

Las lipoxinas, lipooxigenasas derivadas del AA, son antiinflamatorias y fueron los primeros mediadores pro-resolución identificados. Señalizan a los macrófagos para favorecer la absorción de los restos de los neutrófilos; fundamentalmente, limitan el reclutamiento y la adhesión de PMN.

Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3), en particular el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el docosahexaenoico (DHA) son precursores de los SPM. Los mediadores derivados del EPA que llevan aparejados efectos biológicos potentes se designan como de la serie E (resolvinas de la serie E [RvE]), mientras que las que son biosintetizadas a partir del precursor DHA se denominan resolvinas de la serie D (RvD). Los compuestos bioactivos que proceden del DHA que transportan estructuras de trieno (docosatrienos) y con propiedades inmunorreguladoras se denominaron protectinas, mientras que cuando se generan en el interior de los tejidos nerviosos se denominan neuroprotectinas (NPD).

Las potentes acciones antiinflamatorias e inmunorreguladoras de las resolvinas incluyen el bloqueo de la producción de mediadores proinflamatorios y la regulación del tráfico de leucocitos. Detienen la infiltración y la transmigración de PMN, y también la expresión de citocinas.

Las protectinas son sintetizadas por una vía diferente. También detienen la infiltración de PMN y la expresión de citocinas.

Las maresinas (macrophage mediators in resolving inflammation [MaR]) son los SPM identificados más recientemente, son producidas por los macrófagos y regulan la respuestas de estos y también la de los neutrófilos.

Muchos de los tratamientos antiinflamatorios actuales se dirigen a la inhibición enzimática y/o al antagonismo de los receptores pro-inflamatorios (por ejemplo, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa y los anti-factor de necrosis tumoral α [TNF-α]). La nueva concepción de la resolución de la inflamación como un proceso activo abre la puerta al empleo de agonistas endógenos para estimular la resolución de una forma natural. Tanto la producción endógena como la administración de mediadores lipídicos pro-resolución pueden acelerar la resolución y el retorno a la homeostasis.

Las resolvinas y las protectinas han demostrado tener una acción muy potente al ser administradas en modelos animales de enfermedades inflamatorias humanas (colitis, peritonitis, inflamación dérmica, asma y enfermedades oculares). La RvE1 reduce la inflamación infecciosa oral y la pérdida ósea asociada, inhibe la agregación plaquetaria dependiente de adenosina difosfato, regula las células dendríticas y las células efectoras T. Y en el primer estudio realizado en humanos, un análogo de la resolvina redujo eficazmente los síntomas del síndrome de ojo seco. Todo indica que en humanos, los SPM podrían ser útiles en el tratamiento de los trastornos inflamatorios.

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