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Los AG omega-3 en el cáncer colorrectal

  • 09/17/2018

Los ácidos grasos (AG) dietéticos omega-3 se vincularon a la prevención primaria del cáncer colorrectal (CCR) en grandes estudios epidemiológicos y, posteriormente, datos observacionales en humanos han relacionado el estatus en AG omega-3 con su pronóstico; por otra parte, la evidencia preclínica señala que podrían tener utilidad en su tratamiento. Desde que en un ensayo controlado y aleatorizado en pacientes con poliposis adenomatosa familiar se demostró la eficacia preventiva del ácido eicosapentaenoico (EPA) durante las primeras etapas de la tumorogénesis intestinal, nueva evidencia preclínica y clínica apoya el empleo de los AG omega-3 como tratamiento adyuvante en el CCR, más que en la prevención. Para explicar la actividad antiinflamatoria y anticancerígena de los AG omega-3 se han descrito diversos mecanismos, muchos de los cuales han demostrado ocurrir en modelos de CCR.

En modelos in vivo e in vitro se ha observado que los AG omega-3 pueden modular el metabolismo de la ciclooxigenasa (COX) y reducir la producción de varios prostanoides, incluida la prostaglandina E2 (PGE2), en los tumores, al tiempo que incrementan la producción de mediadores implicados en la resolución de la inflamación (p. ej., las resolvinas) que podrían tener propiedades anticancerígenas. La expresión de COX-2 está elevada en más del 90% de los CCR, asociada con altas concentraciones de PGE2, lo que lleva a la proliferación, migración e invasión tumorigénica y también favorece un entorno tumoral de inmunosupresión beneficioso para el crecimiento del tumor. Se ha demostrado que los AG omega-3 se incorporan a la membrana plasmática de las células cancerosas, donde alteran la composición y fluidez de las balsas lipídicas; esto puede resultar en la inhibición de la señal de transducción, limitando la supervivencia de la célula cancerosa y promoviendo la apoptosis. También se incorporan a las membranas de las células no cancerosas del entorno tumoral y puede que alteren su fenotipo. Además, los AG omega-3 regulan a la baja vías de señalización que promueven el CCR (Wnt/ß-catenina, MAPK/ERK y PI3K-PTEN), y el acúmulo de AG omega-3 en la células del CCR incrementa la peroxidación lipídica y el estrés oxidativo celular. Los AG omega-3 también pueden ejercer su actividad anti-CCR interaccionando con los receptores acoplados a la proteína G y, por tanto, activando la señalización proapoptósica; estos receptores se expresan en células no epiteliales como adipocitos y macrófagos, y su activación puede alterar la polarización de los macrófagos y reducir la inflamación, lo que es potencialmente importante para la actividad anticancerígena de los AG omega-3.

Debido a la diversidad de las probables dianas moleculares de los AG omega-3, los estudios preclínicos sobre su potencial actividad contra el CCR ya establecido se han centrado en parámetros farmacodinámicos relacionados con aspectos relevantes en el cáncer como la proliferación, la apoptosis y la migración celular. En los modelos de CCR, los AG omega-3 tienen efectos antiproliferativos y proapoptósicos. Sin embargo, los estudios clínicos en humanos son escasos y la mayoría de los datos clínicos que vinculan los resultados postdiagnóstico del CCR con el consumo de AG omega-3 son observacionales. Un estudio sobre la relación del consumo dietético de AG omega-3 de origen marino (EPA, ácido docosahexaenoico [DHA] y ácido docosapentaenoico [DPA]) y la evolución del CCR diagnosticado demostró que los individuos con mayor consumo tenían menor riesgo de mortalidad por CCR tras el diagnóstico. En un estudio retrospectivo, los pacientes con el consumo de AG omega-3 en el cuartil superior tuvieron mayor supervivencia libre de enfermedad que aquellos cuyo consumo estaba en el cuartil inferior. EL estudio VITAL, que recogió información no solo del consumo sino también del uso de suplementación con AG omega-3, demostró que los consumidores de suplementos de aceite de pescado (≥ 4 día por semana durante ≥ 3 años) tenían un riesgo de CCR un 49% menor que los no consumidores.

El único estudio de intervención doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con CCR metastásico del que se ha informado es el estudio EMT: en él se administró EPA o placebo diariamente a pacientes que iban a ser sometidos a resección de metástasis hepáticas antes de la cirugía (un promedio de 30 días). En los primeros 18 meses tras la resección, los pacientes tratados con EPA tuvieron mejores supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad.

Once estudios se han centrado en el empleo perioperatorio de nutrición enteral o parenteral incluyendo AG omega-3 en pacientes con CCR. Globalmente, incluir AG omega-3 en la nutrición perioperatoria se asoció con menos complicaciones posquirúrgicas, menores niveles de citocinas proinflamatorias y menor duración de la estancia hospitalaria.

El estudio EMT2 proporcionará información sobre el efecto del EPA en la supervivencia global en el CCR tras cirugía de resección de metástasis hepática (ClinicalTrials.gov; NCT03428477).

La investigación futura debería orientarse a: a) definir la contribución de los AG omega-3 en la inmunología tumoral, en oposición a sus efectos directos sobre las células; b) comprender los diferentes mecanismos de acción de EPA y DHA, y estudiar si la administración conjunta es más beneficiosa que la de solo uno de ellos; c) establecer biomarcadores predictivos de respuesta del CCR a los AG omega-3; d) entender mejor el efecto de los AG omega-3 en la eficacia y toxicidad de la quimioterapia estándar, y de las nuevas terapias biológicas, y e) estudiar el efecto de formulaciones purificadas de AG omega-3 sobre biomarcadores de supervivencia y caquexia en CCR avanzado.

 

Bibliografía:

Volpato M, Hull MA. Omega-3 polyunsaturated fatty acids as adjuvant therapy of colorectal cancer. Cancer Metastasis Rev. 2018 Jul 3. doi: 10.1007/s10555-018-9744-y. [Epub ahead of print]

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10555-018-9744-y

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