Mediadores lipídicos especializados pro-resolución (SPMs)

Glosario

 

 

Agonista: Dícese de aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en la célula generalmente similar a la producida por una sustancia.
 

Angiogénesis: Formación de los vasos sanguíneos.
 

Antagonista: Dícese de un compuesto, capaz de disminuir la actividad de otro, tal como una hormona, un neurotransmisor, una enzima, un medicamento, etc.
 

Antiinflamación : Inhibición del proceso inflamatorio.
 

Apoptosis : Modalidad específica de muerte celular programada, que participa en el control del desarrollo y del crecimiento celular.
 

Cambio de clase : Cambio temporal en la clase de mediadores lipídicos.
 

Diapédesis : Proceso de salida de los elementos formes de la sangre, principalmente los leucocitos, a través de las paredes íntegras de los vasos.
 

Eferocitosis : Fagocitosis de células apoptóticas por parte de los macrófagos.
 

Eicosanoides : Sustancias fisiológicamente activas, derivadas de ácidos grasos de 20 carbonos.
 

Estrés oxidativo : Desequilibrio bioquímico entre los radicales libres (especies reactivas) y los antioxidantes en favor de los primeros lo que propicia daño celular y tisular al organismo.
 

Exudado : Conjunto de elementos extravasados en el proceso in amatorio que se depositan en el intersticio de los tejidos o cavidades del organismo.
 

Homeostasis : Conjunto de fenómenos de autorregulación, que conducen al mantenimiento de la constancia en la composición y propiedades del medio interno de un organismo.
 

Resolución : Acción agonista sobre el proceso in amatorio cuyo objeto es el retorno tisular a la homeostasis.
 

Síntesis transcelular : Generación de nuevos compuestos bioactivos que ninguno de los tipos de células implicados pueden producir por sí mismos.
 

1. Inflamación, definicióne importancia de su aparición

1.1. La inflamación como respuesta necesaria. Inflamación aguda e inflamación crónica

La inflamación aguda localizada, es la manifestación de que el sistema inmune está respondiendo a un proceso infeccioso o a una lesión tisular y permite la eliminación de organismos invasores y la reparación de los tejidos dañados1-3.

Aunque esta respuesta inflamatoria es protectora para el huésped, la resolución completa de una inflamación aguda (la resolución completa de infiltrados de leucocitos y la eliminación de los desechos celulares) y el retorno de los tejidos a la homeostasis son necesarios para evitar su progresión a una inflamación crónica y sistémica (Fig. 1).

Se la considera el componente central de muchas de las enfermedades predominantes en la civilización occidental moderna1-3.

 

Por lo tanto, debería inducirse la progresión de la respuesta inflamatoria hacia su final natural, favoreciendoasí los aspectos beneficiosos y restauradores de la inflamación, que pueden perderse con los tratamientos antiinflamatorios5.

2. Secuencia y característicasdel proceso inflamatorio

En la respuesta inflamatoria aguda pueden distinguirse dos fases fundamentales: inicio y resolución6.

2.1. Inicio de la respuesta inflamatoria

Enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor son signos de la inflamación que aparecen como respuesta del organismo frente a una lesión o una infección. Se producen como resultado del incremento del flujo sanguíneo y la permeabilidad de los capilares (que permite que grandes moléculas abandonen el torrente sanguíneo y atraviesen la pared endotelial), y por un aumento del desplazamiento de leucocitos desde la sangre hacia el tejido dañado7.

Así empieza la respuesta inmunológica cuyo objetivo es eliminar patógenos y toxinas invasoras, y una posterior reparación tisular: la llegada de células está inducida por el aumento de moléculas de adhesión (molécula de adhesión intercelular-1 [ICAM-1], molécula de citoadhesión vascular-1 [VCAM-1] y E-selectina) en la superficie de las células endoteliales, que permite la unión de los leucocitos y la posterior diapédesis.

Las primeras células en aparecer son los neutrófilos (PMN, por polimorfonucleares); más tarde lo hacen los monocitos, los macrófagos y los linfocitos. En el lugar de la infección/lesión, algún desencadenante (por ejemplo, endotoxina bacteriana) activa a los neutrófilos, macrófagos y monocitos, que forman citoquinas proinflamatorias (como el factor de necrosis tumoral α [TNF- α]), interleucinas [IL] 1, 6 y 8, eicosanoides como la prostaglandina E2 [PGE2]), óxido nítrico, metaloproteinasas de la matriz extracelular y otros mediadores7.
Uno de estos mediadores químicos es el leucotrieno B4 (LTB4), un potente quimioatrayente implicado en el reclutamiento de más neutrófilos y leucocitos hacia la zona en la que se produce la agresión inicial2.

2.2. Resolución de la inflamación

La resolución de la inflamación era considerada hasta hace poco un proceso pasivo, en el que las quimioquinas y otros mediadores químicos implicados en la escalada de la respuesta inflamatoria eran diluidos y eliminados. Se creía que el papel de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI ω-3) en la resolución de la inflamación se limitaba a su competición con el ácido araquidónico (AA) para la biosíntesis de eicosanoides6 y se consideraba que éste era su mecanismo de acción primordial, el bloqueo de la formación de mediadores proinflamatorios mediante una competición de sustrato2.

Sin embargo, este concepto cambió con la identificación de los mediadores lipídicos especializados pro-resolución (SPMs, Specialized Proresolving Mediator), a partir de la cual se ha evidenciado que la resolución no es un proceso pasivo, como se creía, sino más bien un proceso activo programado y regulado tisularmente6,8.

Serhan y cols. han demostrado que, además de los procesos ya conocidos, en la fase inicial de la respuesta inflamatoria también se encuentra programada la activación de vías de señalización para la finalización o resolución espontánea normal de la inflamación delimitada localmente3, como se explicará a continuación.

3. Mediadores lipídicosespecializados pro-resolución(SPMs)

Durante la respuesta inflamatoria, la biosíntesis de mediadores lipídicos derivados de los AGPI se incrementa con el tiempo. Los mediadores iniciales (prostaglandinas [PG] y leucotrienos [LT]) se producen en segundos/minutos y regulan el edema y los eventos postcapilares en el lugar tras el reclutamiento de neutrófilos. Con el tiempo (horas/días), el incremento en el reclutamiento de leucocitos con la aparición de monocitos y macrófagos conduce a una creciente cantidad de mediadores que implican a estas células. El resultado es que inicialmente se producen mayoritariamente mediadores proinflamatorios, y más tarde aparecen los SPMs, que son los que fomentan la resolución3,9 (Fig. 2).

Representantes de cada familia de los nuevos mediadores lipídicos (de las que se tratará más adelante) actúan en los diferentes pasos de la resolución. Cada uno de estos compuestos es antiinflamatorio cuando se administra in vivo y puede acortar el intervalo necesario para la resolución y recuperación de la homeostasis del tejido implicado. La resolución de la inflamación aguda implica específicamente la movilización de precursores de diversos ácidos grasos que aparecen entre los exudados, como el AA, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), de forma escalonada y transitoria. Cada precursor, a su vez, se transforma en familias independientes de compuestos bioactivos que sirven como mediadores químicos locales, con importantes implicaciones respecto a la programación y el sistema de circuitos de los mediadores lipídicos en la resolución2.

4. Acciones de los SPMs, agonistas de la resolución

La respuesta inflamatoria aguda, protectora, evoluciona para permitir la reparación de los tejidos dañados y la eliminación de los organismos invasores. Tras una infección microbiana o una lesión tisular, se liberan mediadores lipídicos proinflamatorios, como los LT y las PG, que inician una serie de cascadas de señales cuyo fin último es la destrucción de los patógenos y la reparación del tejido dañado3. Idealmente, se trata de un proceso autolimitado, que promueve la resolución completa y permite el regreso a la homeostasis. Una secuencia de eventos pro-resolutivos más detallada sería la siguiente: cese del infiltrado de neutrófilos, «stop» de las señales proinflamatorias (eicosanoides y citoquinas), fagocitosis, eferocitosis y vuelta a la homeostasis, con regeneración del tejido dañado.

A nivel celular, los principales eventos de resolución, en los que están implicados los SPMs, son:

4.1. Detención del infiltrado de neutrófilos

Los SPMs estimulan la resolución de la inflamación aguda deteniendo la excesiva llegada de neutrófilos a los tejidos inflamados10. De este modo se limita el daño tisular mediado por los neutrófilos1.

4.2. Eferocitosis

La estimulación de la eferocitosis (limpieza de residuos por los macrófagos, incluyendo neutrófilos apoptóticos) 6, con la intervención de mediadores como las maresinas (MaR), por macrófagos pro-resolutivos es otro de los eventos distintivos de la acción de los SPMs respecto de los antiinflamatorios tradicionales, ya que permiten eliminar restos celulares, neutrófilos apoptóticos y patógenos. Estas acciones de los macrófagos pro-resolutivos son claves en la resolución y prevención de la inflamación crónica10.

4.3. Cambio de clase de mediadores lipídicos (Fig. 3)

  • Cambio de clase: A medida que el exudado evoluciona, las vías de señalización que dan lugar a PG y LT ponen en marcha, a su vez, la producción activa de procesos de transcripción de las enzimas necesarias para la génesis de otra clase de eicosanoides generados también a partir del AA: las lipoxinas (LX)3 (véase apartado «Familias de SPMs»). Las LX promueven la resolución de la inflamación de forma activa, regulando la entrada de nuevos neutrófilos a las zonas inflamadas y a los órganos con lesiones de reperfusión; reducen la permeabilidad vascular, estimulan la aparición de un infiltrado de monocitos que parece imprescindible para la cicatrización de las heridas y la captación de neutrófilos apoptóticos por parte de los macrófagos. Este cambio temporal en la clase de mediadores lipídicos (lipid mediator class switching) en la familia de los eicosanoides, desde los proinflamatorios a los antiinflamatorios (es decir, PG y LT hasta las LX), es un proceso activo que hace hincapié en la capacidad de los leucocitos para desencadenar una respuesta de resolución espontánea de la inflamación aguda2. Este proceso es de especial relevancia, ya que supone un cambio trascendental en el perfil de mediadores y el inicio de la resolución, evitando que la perpetuación de la inflamación dé lugar a la aparición de procesos y enfermedades crónicas.
  • Cambio de sustrato: Durante el transcurso de la respuesta inflamatoria aguda, los mediadores no solo cambian de clase, sino también de sustratos para formar nuevas familias de mediadores químicos. Los mediadores derivados del AA varían hacia el uso de los AGPI ω-3 en este proceso para generar resolvinas (Rv) y protectinas (PD)2 (véase apartado «Familias de SPMs»).

4.4. Retorno a la homeostasis tisular

Como se ha explicado anteriormente, aunque la respuesta inflamatoria es protectora para el huésped, la resolución completa de una inflamación aguda y el retorno de los tejidos a la homeostasis son imprescindibles para evitar su progreso hacia una inflamación crónica y sistémica1-3.

De acuerdo con lo anterior, los SPMs actúan como agonistas de la resolución de la inflamación, controlando la duración y magnitud de la inflamación aguda11.

La regulación activa de la inflamación es esencial en la resolución de ésta, clave, a su vez, en la conservación de la homeostasis tisular (y, por ende, de los órganos)12.

5. Resolución vs. antiinflamación

El tratamiento farmacológico de la inflamación con antiinflamatorios tradicionales puede dificultar el proceso resolutivo de la inflamación, ya que suele implicar la inhibición de las enzimas implicadas en la producción de mediadores proinflamatorios, y estas enzimas son necesarias también para la síntesis de SPMs, responsables de la resolución de la inflamación. El tratamiento antiinflamatorio puede bloquear o inhibir a los mediadores proinflamatorios, pero esto no equivale a la resolución. De hecho, sin inflamación no hay resolución. Los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) evitan la biosíntesis de PG, pero prolongan el tiempo hasta la resolución y así se extiende la inflamación tisular. Una acción pro-resolutiva implica la acción agonista vía células diana y/o eventos críticos para favorecer la resolución y el retorno tisular a la homeostasis13.

Por ejemplo, tras la realización de un ejercicio de resistencia inhabitual, el pico en la síntesis de PG y LT proinflamatorios sucede 1-2 h tras la realización de ejercicio; además, se incrementan los mediadores pro-resolutivos, durante las 3 primeras horas, LXA4, LXB4, RvE1 y RvD1, y 24 h después, el 15-HETE y un isómero de la PD1. El tratamiento con ibuprofeno bloquea las respuestas de las PG a la realización de ejercicio, pero es un inhibidor de la COX-1 y la COX-2, por lo que también conlleva una respuesta reducida de los mediadores lipídicos pro-resolutivos. Por lo tanto, el uso de fármacos antiinflamatorios puede retrasar y/o disminuir la resolución natural de la respuesta inflamatoria14.

Los antiinflamatorios presentan una acción antagonista (de enzimas o receptores), en tanto que los SPMs son agonistas, estimulan receptores en diferentes poblaciones celulares15.

Además, los SPMs no son inmunosupresores, al contrario que muchos fármacos antiinflamatorios utilizados actualmente1.

El reconocimiento de la naturaleza proactiva de la resolución de la inflamación revela paradigmas terapéuticos alternativos basados en la resolución de la fase aguda de la inflamación y en la prevención del inicio de la inflamación crónica3.

5.1 El mecanismo de resolución de la inflamación y la aspirina

El mecanismo de resolución de la inflamación, tal y como han evidenciado Serhan y cols. durante las dos últimas décadas, explica a su vez el modo de actuación de la aspirina. Respecto de la inflamación, la aspirina tendría una característica única: impulsar la resolución contribuyendo a la síntesis de SPMs «desencadenados por la aspirina» (AT, aspirin-triggered “Efecto gatillo de la aspirina”) 2,13. En función del sustrato y la presencia o ausencia de aspirina se generan distintas series de mediadores lipídicos pro-resolutivos. La síntesis bioquímica de estos compuestos está mediada enzimáticamente y produce moléculas estereoespecíficas (estereoisómeros) que interaccionan con receptores muy selectivos4.

Las LX y sus formas «AT» se generan a partir del AA. Mientras que la biosíntesis de LX ocurre vía interacciones entre la 5-lipooxigenasa (5-LOX) y la 12-LOX o la 15-LOX, la generación de una forma muy próxima, el 15-epímero-LX, ocurre mediante interacciones entre la 5-LOX y la COX-2 acetilada por la aspirina (la expresión de la COX-2 está aumentada durante la inflamación aguda). La COX-2 convierte el AA en 15(R)-HETE en vez de en PG. EL 15(R)-HETE sirve de sustrato a la LOX-2 para su transformación en 15(R)-LXA4. Es importante destacar el hecho de que las 15(R)-LX son aproximadamente dos veces más potentes que las 15(S)-LX4.

De manera análoga, las Rv, las PD y diversos epímeros AT (la forma desencadenada por la aspirina de la RvD1, la AT-RvD1, por ejemplo) derivan de los ácidos 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z- EPA y 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19ZDHA4. Es importante resaltar que las Rv y las PD son completamente diferentes a los productos de la oxidación del EPA y el DHA, que son inespecíficos y pueden estar presentes también durante la inflamación4.

De este modo, la aspirina favorece el proceso de resolución.

6. Familias de SPMs

Intentando buscar un nexo entre los AGPI ω-3 y la antiinflamación endógena, Serhan y cols. (2000), mientras estudiaban la respuesta inflamatoria aguda en exudados de ratones, identificaron una serie deproductos oxigenados novedosos formados enzimáticamente a partir de los principales AGPI (Fig. 4, que sirven como precursores de compuestos que ejercen potentes acciones para la resolución de los exudadosinflamatorios2.

Los SPMs se generan a través de complejas rutas metabólicas que requieren de la participación de diversos tipos celulares: síntesis transcelular. El proceso de síntesis transcelular se define como la generación de nuevos compuestos bioactivos que no pueden producir por sí mismos ninguno de los tipos de células implicados. Por ejemplo, las plaquetas no producen LX por sí solas, pero cuando se adhieren a los neutrófilos su asociación proporciona una importante fuente intravascular de LX, que a su vez detienen la diapédesis y el reclutamiento de neutrófilos13.

Las acciones antiinflamatorias y pro-resolutivas de los diferentes SPMs no son equivalentes. Cada SPM tiene una estructura y funciones exclusivas, y además actúan en diferentes momentos de la resolución1,16.

6.1. La oxigenación enzimática del ácido araquidónico(AA)

Genera tanto mediadores proinflamatorios como mediadores lipídicos pro-resolutivos:

6.1.1. Lipoxinas (LX)

Las LX, primeros SPMs identificados, son sintetizadas a partir del AA durante las interacciones de los leucocitos con células de la mucosa (el epitelio del tracto gastrointestinal o el tejido bronquial) y en los vasos sanguíneos durante las interacciones de los leucocitos y las plaquetas15. Sus acciones in vivo se detallan en la tabla 1.

6.2. La oxigenación enzimática de los AGPI ω-3

Genera (Fig. 5)3:

  • Resolvinas de la serie E a partir del EPA: RvE1 y RvE2.
  • Resolvinas de la serie D a partir del DHA: RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6
  • Protectinas (o neuroprotectinas) a partir del DHA: PD1/NPD1.
  • Maresinas, a partir del DHA: MaR1.

Además de Rv, PD y MaR, se han identificado conjugados peptídicos de estos SPMs que favorecen la eliminación de bacterias y la regeneración de los tejidos; estas series se han denominado maresin conjugates in tissue regeneration (MCTR), resolvin conjugates in tissue regeneration (RCTR) y protectin conjugates in tissue regeneration (PCTR). Sus complejas estructuras y potentes acciones ponen de relieve la importancia de los pasos intermedios en la biosíntesis y función de los SPMs1.

6.2.1. Resolvinas

Las Rv se aislaron originariamente de exudados inflamatorios de ratones tratados con aspirina y EPA/DHA17, y también se generaron in vitro con la co-incubación de células epiteliales humanas con neutrófilos4. La biosíntesis de las resolvinas comienza en las células endoteliales. Se sintetizan a partir del EPA (series E, RvE) y el DHA (series D, RvD). Como las LX, se producen también en la vía de la COX-2 en presencia de formas generadas por la acción de la aspirina. Las Rv poseen potentes efectos antiinflamatorios e inmunoreguladores que incluyen: el bloqueo de la producción de mediadores proinflamatorios (quimioquinas y citoquinas) y el desplazamiento de leucocitos al lugar de la infección, así como la eliminación de neutrófilos de las superficies mucosas. Limitan la migración transendotelial de los neutrófilos in vitro y su infiltrado in vivo, pero favorecen también la depuración de quimioquinas proinflamatorias, el reclutamiento y la fagocitosis de monocitos, y la eliminación de fagocitos vía linfática17.

Resolvinas de la serie E (Fig. 6)

La RvE1 se forma espontáneamente y sus niveles aumentan en sujetos sanos que consumen aspirina y/o EPA4.

La administración de RvE1 en un modo experimental de periodontitis (en conejos) consiguió la completa recuperación de los tejidos dañados, incluido el óseo, y la normalización de los marcadores inflamatorios, incluyendo la proteína C reactiva y la IL-1β4.

La RvE1 y la LXA4 previenen la inflamación patológica, pero también regulan la inflamación fisiológica que es beneficiosa para el huésped, como sucede en la curación de heridas4.

La RvE2 se sintetiza por los neutrófilos humanos en mayores cantidades que la RvE14.

Resolvinas de la serie D (Fig. 7)

Las resolvinas de la serie D también fueron aisladas originariamente de exudados inflamatorios de ratones,tratados con aspirina y DHA4.

Las resolvinas como reguladoras del sistema inmune

Células diana de las resolvinas18:

  • Neutrófilos. Los neutrófilos constituyen la primera línea de defensa, migrando a los lugares de infección o lesión; la migración transendotelial es un evento pivotal en el reclutamiento de neutrófilos. La RvE1 inhibe la migración de neutrófilos estimulada por el LTB4. Las Rv también favorecen las acciones de los neutrófilos: la RvE1 favorece la fagocitosis por neutrófilos de Candida albicans y la RvE2 también favorece la fagocitosis por neutrófilos de Escherichia coli. Estas acciones son importantes para limitar la invasión de patógenos y resolver la inflamación.
  • Células dendríticas. Las células dendríticas tienen un papel esencial en la inmunidad innata y en el inicio de la inmunidad adquirida. En su estado inmaduro, están distribuidas en los tejidos en contacto con el exterior (como las superficies mucosas o la piel). Durante la inflamación, migran a los tejidos periféricos inflamados, donde capturan antígenos. Cuando maduran, migran a los nódulos linfáticos, donde activan células T naïve y proporcionan citoquinas requeridas para su proliferación/diferenciación. La RvE1 puede bloquear estos últimos procesos (las células dendríticas expuestas a RvE1 y patógenos permanecen en el lugar de la inflamación en lugar de migrar a los nódulos linfáticos) y también favorecer la apoptosis de las células T.
  • Macrófagos. El evento histológico clave en la resolución tisular es la eliminación de los neutrófilos apoptóticos y los detritus tisulares. La RvE1 ayuda a resolver la inflamación activando a los macrófagos a eliminar las células apoptóticas y los detritus de los lugares de infección. La RvD2 estimula la resolución activando a los macrófagos a eliminar las bacterias.
  • Plaquetas. Las plaquetas desempeñan un importante papel en la coagulación sanguínea, la curación de heridas y la inflamación. Las interacciones plaquetas-leucocitos y plaquetas-células endoteliales constituyen la conexión entre trombosis e inflamación. La RvE1 bloquea la agregación plaquetaria, a excepción de la inducida por colágeno; esto sugiere que actúa para bloquear la excesiva agregación plaquetaria y no la coagulación fisiológica inducida por el colágeno.
  • Interacciones leucocitos-células endoteliales. El reclutamiento de leucocitos es clave en la inflamación aguda. Las Rv modulan la expresión de moléculas de adhesión en los leucocitos y la producción de mediadores antiadhesivos por las células endoteliales.

6.2.2. Protectinas (Fig. 8)

En humanos, las PD son sintetizadas en las células mononucleares en sangre periférica4 y en células gliales15. Son mucho más potentes que el DHA y demuestran bioactividad específica de tejido4. Reducen la expresión de citoquinas y, como las Rv, también detienen el infiltrado de neutrófilos; reducen la migración de células T y la señalización de TNF e interferón-γ, y fomentan la apoptosis de las células T4.

En la enfermedad de Alzheimer, los niveles de DHA, PD1/NPD1 y 15-LOX están selectivamente reducidosen el hipocampo, lo que proporciona un posible mecanismo para la reducida neuroprotección en este trastorno:la menor inhibición de la apoptosis y, por ende, el aumento de muerte neuronal4.

Las células del epitelio retiniano pigmentario generan PD1/NPD1 ante el estrés oxidativo, lo que permite la regulación al alta de proteínas antiapoptóticas, la regulación a la baja de proteínas proapoptóticas y la apoptosisde metabolitos tóxicos mediada por A2E, todo lo cual las protege frente a la apoptosis inducida por estrés oxidativo y el envejecimiento celular4.

En un modelo experimental de asma, la administración de PD1/NPD1 reduce la respuesta a estímulos alérgenos (hiperreactividad de las vías aéreas e inflamación mediada por eosinófilos y células T)4.

6.2.3. Maresinas (Fig. 9)

Las MaR son producidas por los macrófagos a partir del DHA y ejercen potentes acciones pro-resolutivas y dehomeostasis tisular. La maresina 1 (MaR1) fue la primera identificada6.

En la tabla 2 y la figura 10 se exponen las acciones conocidas de resolvinas, protectinas y maresinas.

7. Identificación de resolvinas y otros SPMs en tejidos humanos

Los métodos de identificación desarrollados han permitido la identificación de Rv y otros SPMs en tejidos humanos (Fig. 11) de sujetos sanos y en enfermedades humanas16, así como en leche materna19 (el alto contenido en mediadores pro-resolutivos y antiinflamatorios, y sus precursores, puede indicar que desempeñan un papel importante en la inmunidad neonatal; y esta sería una posible razón de la superioridad de la leche materna frente a fórmulas infantiles), además de en planarias (gusanos planos marinos), tunicados (invertebrados tubulares ligados al fondo marino), ranas, ratones16, trucha y salmón1. Se constata que la evolución ha conservado estas estructuras, que gobiernan potentes bioacciones en los principales sistemas y órganos1.

8. SPMs vs. ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3

A diferencia de EPA y de DHA, los SPMs derivados de los AGPI ω-3 son capaces de ejercer su actividad biológica a concentraciones del orden de nanomoles12 y presentan receptores específicos que no son activados porsus precursores omega-3.

9. Receptores de SPMs

La selectividad y especificidad del sistema pro-resolución pueden deberse también a que cada SPM disponede sus propios receptores, los receptores específicos acoplados a la proteína G (GPCR, receptores específicos acoplados a la proteína G, del inglés G protein coupled receptors), que producen una rápida señalización intracelular y acciones a largo plazo1. Los SPMs ejercen sus potentes acciones activando los GPCR9. Debido a que los GPCR amplifican las señales intracelulares, se requieren bajas dosis de SPMs para detener la inflamación encurso y promover su resolución6.

En humanos se han hallado algunos de estos receptores específicos en neutrófilos, monocitos, células T, macrófagos,células sinoviales, fibroblastos y células epiteliales intestinales; y su ARNm también está presente enbazo, pulmón, placenta e hígado6.

10. Perfil de SPMs como biomarcadores de la resolución

Los SPMs poseen un gran potencial como biomarcadores:

Medir sus niveles en pacientes con infección puede proporcionar información acerca del estatus de la resolución de la inflamación, ayudando a la estratificación de los pacientes y a la evaluación de la eficacia de los tratamientos16.

En pacientes con fibrosis quística, las concentraciones de resolvina D1 (RvD1) en plasma y esputo puede servir como biomarcador periférico del grado de resolución de la inflamación a nivel pulmonar20.

11. Inflamación crónica y enfermedad

La asociación entre una respuesta inflamatoria patológica y enfermedades inflamatorias es obvia, pero actualmente se reconoce también su implicación en otros trastornos7. Algunas de las enfermedades más difíciles de tratar se encuentran vinculadas a una inflamación excesiva, incontrolada o crónica (esta relación se desconocíapara algunas de ellas), incluyendo: enfermedad cardiovascular, artritis reumatoide, enfermedad periodontal, asma, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer, degeneración macular relacionada con la edad y enfermedad de Alzheimer. Aunque la implicación de la inflamación en el inicio de estas enfermedades está suficientemente establecida, el papel específico por el cual ésta contribuye a su patogénesis aún no se conoce totalmente1-3.

12. Los SPMs en diversos trastornos

La identificación de los SPMs genera nuevos paradigmas en la comprensión y las posibilidades de tratamiento de enfermedades tales como enfermedad cardiovascular, artritis reumatoide, enfermedad periodontal, asma, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer3 y cáncer1.

12.1. Alergias

Las alergias son una reacción del sistema inmune hacia algo que no molesta a la mayoría de las personas. Normalmente, el sistema inmune combate los gérmenes; sin embargo, en la mayoría de las reacciones alérgicas responde a una falsa alarma. Quienes tienen alergias suelen ser sensibles a más de una cosa. Las sustancias que suelen causar reacciones son: polen, ácaros del polvo, esporas de moho, caspa de animales, algunos alimentos, picaduras de algunos insectos y algunos medicamentos.

Los SPMs generados a partir del EPA y DHA contrarregulan la inflamación eosinofílica de las vías aéreas y favorecen la resolución de la inflamación. Diversos estudios epidemiológicos y observacionales han sugerido un efecto protector, tanto preventivo como reductor, del consumo de pescado (fuente de EPA y DHA) durante el embarazo, así como durante la infancia, en las posteriores tasas de alergias y de trastornos atópicos en los niños (asma, sibilancias, eczema, fiebre del heno, sensibilización a algunos alimentos y resultados positivos en las pruebas cutáneas). Actualmente se conoce la explicación molecular para tales efectos, que concede un papel protagonista a los SPMs21.

12.2. Arteriopatía coronaria

Los pacientes con arteriopatía coronaria presentan bajos o nulos niveles de algunos SPMs (RvD1, RvD2, RvD3, RvD5 y RvE1) en comparación con sujetos sanos, lo que puede favorecer la progresión de la inflamación vascular crónica y predisponer a la aterosclerosis coronaria y a trombosis. La suplementación con determinados SPMs incrementa su concentración plasmática10.

12.3. Artritis reumatoide y artrosis u osteoartritis

La inflamación descontrolada produce fibrosis y daño en los tejidos. Un buen ejemplo de daño tisular provocado por acúmulo excesivo de leucocitos es la artritis (en los pacientes con artritis reumatoide, el número de neutrófilos en líquido sinovial supera el billón/día22, líquido, por otra parte, en el que se ha identificado la ruta metabólica de las MaR23). Por lo tanto, en este trastorno son muy importantes los mecanismos, detener el infiltrado de neutrófilos en los lugares de inflamación y la eferocitosis17. SPMs específicos acortan el intervalo de resolución de la inflamación limitando el reclutamiento de neutrófilos y estimulando la eferocitosis por los macrófagos y la eliminación de bacterias; siendo pues necesarios para la reparación y regeneración tisular6.

Por otra parte, se ha observado que la interrupción del “class switching” tiene consecuencias deletéreas en modelos murinos de artritis6.

Los roles antiinflamatorio y protector de los tejidos del eje 12/15-LOX y LXA4 en la regulación del TNFα se han demostrado en dos modelos murinos de artritis. Esta es también la LOX inicial en la síntesis de la Rv serie D y las PD11.

En la artritis murina, la RvD1 y el 17-HDHA reducen el dolor y daño tisular, demostrando ser más potentes que los esteroides o los tratamientos analgésicos9. En un modelo murino de artritis reumatoide, la administración de 100 ng/día de 17R-RvD1 atenuó significativamente la gravedad de la artritis, la caquexia, el edema en las patas traseras y el infiltrado de leucocitos, además de acortar el intervalo de remisión. El perfil metabololipidómico de las articulaciones artríticas mostró que la 17R-RvD1 redujo significativamente la síntesis de PGE2 e incrementó los niveles de SPMs; y los análisis moleculares indicaron que la 17R-RvD1 favoreció la expresión de genes asociados con la síntesis de matriz del cartílago24.

La administración exógena sistémica de 17-HDHA revierte completamente la respuesta al dolor en el modelo de dolor osteoartrítico murino inducido por monosodio iodoacetato, con un efecto que dura al menos 6 h y se mantiene si se repite la administración25. En humanos, tanto en pacientes con osteoartritis (rodilla osteoartrítica demostrada radiográficamente y definida como grado Kellgren Lawrence ≥ 2) como en sujetos sin esta patología, existe relación directa entre las concentraciones plasmáticas de 17-HDHA y el umbral de dolor (evaluado mediante el Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index [WOMAC]), independientemente de los niveles de DHA en plasma. Dado que el 17-HDHA puede modular las respuestas al dolor (síntoma predominante en la osteoartritis) en humanos, su administración exógena podría constituir una eficaz intervención terapéutica en esta patología26.

12.4. Asma

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas caracterizada por infiltrado de eosinófilos y linfocitos T que producen citoquinas y mediadores lipídicos que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. En un modelo murino de asma, la administración intravenosa de RvE1 acortó el intervalo de resolución (el tiempo requerido para que las células inflamatorias se reduzcan en un 50% respecto a las existentes en el pico de inflamación), redujo la producción de citoquinas proinflamatorias y mejoró la mucosidad y la hipercapacidad de respuesta de las vías aéreas, dos síntomas típicos del asma18.

En humanos, la PD1 y la 17-HDHA se han identificado en la espiración de individuos sanos y, sin embargo, únicamente se han encontrado trazas en sujetos con exacerbación clínica de asma. En estos últimos, también se ha observado déficit de LXA427.

Análisis lipidómicos han revelado una disregulación de la vía de la 15-LOX en eosinófilos de pacientes con asma severa: se observa una sorprendente y marcada reducción en la biosíntesis de PD1; en contraste, los niveles de 5-HETE (metabolito del AA dependiente de la 5-LOX) son similares en estos pacientes y en sujetos sanos, lo que sugiere una disregulación selectiva de la vía 15-LOX (Fig. 12)21.

La AT-RvD1 ha demostrado efectos antiinflamatorios en células epiteliales bronquiales humanas que habían sido estimuladas con lipopolisacáridos o Dermatophagoides pteronyssimus (que es el alérgeno más importante yestá presente, junto a lipopolisacáridos, en los ácaros del polvo doméstico), lo que proporciona nuevas posibles estrategias terapéuticas para el control de la inflamación de las vías aéreas28.

12.5. Cáncer

Ya en 1860, Virchow señaló una relación entre cáncer e inflamación, al observar células inflamatorias enbiopsias de tejidos tumorales. Se sabe que los estímulos inflamatorios (infecciones crónicas, inhalación decontaminantes, fumar y la obesidad) pueden producir alteraciones en el ADN, mutaciones somáticas y carcinogénesis. En el entorno del tumor, las células inflamatorias aceleran la progresión del cáncer, las metástasis y las respuestas inmunitarias frente a radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. Por lo tanto, dirigirse a este entorno supone una dirección razonable en el tratamiento del cáncer. Hasta la fecha, SPMs endógenos han sido aplicados en diversos modelos de cáncer, con resultados prometedores29.

En modelos animales, las acciones anticancerosas observadas de los SPMs se dirigen directamente a las células tumorales (p. ej., inhibiendo la proliferación y la migración), al entorno del tumor (p. ej., inhibiendo la angiogénesis)y a las lesiones precancerosas (favoreciendo la resolución de la colitis, p. ej.)29.El crecimiento tumoral está estrechamente relacionado con la inflamación. Dirigirse al entorno inflamatoriodel tumor con objetivos terapéuticos crea una nueva dirección potencial en la investigación del cáncer29.

12.6. Eczema

En pacientes pediátricos con eczema, un derivado de la LXA4 mejoró la gravedad de los síntomas con la misma eficacia que un esteroide tópico; la calidad de vida de los pacientes también mejoró y no se presentaron efectos secundarios9.

12.7. Enfermedad de Alzheimer

En la enfermedad de Alzheimer, la PD1/NPD1 y otros SPMs, se encuentran reducidos (la LXA4 y la RvD1en el líquido cefalorraquídeo y en el hipocampo, en correlación con las puntuaciones del Mini-Mental StateExamination de estos pacientes)9.

La MaR1 (que favorece la supervivencia neuronal, la eliminación de Aβ42 de la microglía y limita su inflamación) se encuentra en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, puede desempeñar algún papelen su patogénesis y solventar su deficiencia mediante la suplementación con SPM podría ser una estrategia prometedora en su tratamiento5.

12.8. Enfermedad inflamatoria intestinal

Las enfermedades inflamatorias intestinales se caracterizan por una respuesta anómala de la mucosa a bacterias habitualmente no patógenas, inflamación del colon asociada con pérdida de la función de barrera, leucocitosis y expresión de genes proinflamatorios. La administración intraperitoneal previa de RvE1 aumentó la tasa de supervivencia, del mantenimiento de peso y mejoró su histología; redujo el número de neutrófilos en los tejidos de la mucosa y la expresión de genes proinflamatorios18.

12.9. Enfermedad periodontal

La periodontitis es una inflamación local caracterizada por lesión tisular mediada por neutrófilos, seguida del desarrollo de una lesión crónica. Como en otras enfermedades inflamatorias osteolíticas (p. ej., la artritis), los procedimientos actuales de ingeniería de tejidos son limitados. Existe una necesidad crítica de nuevos tratamientos regenerativos, ya que los actuales resultan insuficientes debido a la incapacidad para controlar la inflamación durante la regeneración. En los modelos de periodontitis en conejos, los agonistas de la resolución de la inflamación (incluyendo LXA4 y RvE1) previenen la pérdida ósea y permiten la regeneración periodontal30.

En conejos con periodontitis inducida por P. gingivalis, la aplicación tópica de RvE1 redujo el infiltrado deneutrófilos, el daño tisular y la producción de osteoclastos; restituyó el hueso perdido y mejoró los parámetros clínicos de enfermedad periodontal18.

En cerdos Hanford con periodontitis inducida, la administración del análogo de una lipoxina (bLXA4) redujoel infiltrado de células inflamatorias y aumentó la regeneración del tejido conectivo perdido y la formación de nuevo hueso de forma espectacular30.

12.10. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la señalización pro-resolución y las vías metabólicas en el tejido pulmonar están afectadas negativamente, lo que sugiere que la suplementación con SPMs podría reducir el desarrollo de enfisema al controlar la inflamación crónica. Los corticosteroides, empleados habitualmente para controlar las exacerbaciones de la EPOC, bloquean la producción de mediadores proinflamatorios, lo que podría favorecer la patología inflamatoria. En un modelo murino, la administración de RvD1 se asoció con reducción del enfisema producido por el humo de tabaco, así como reducciones en inflamación,estrés oxidativo y muerte celular31.

12.11. Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad progresiva del sistema nervioso central que provoca lesiones múltiples en la mielina que recubre los axones de las neuronas que constituyen la sustancia blanca, en forma de placas diseminadas. Se manifiesta con diversos síntomas como: parálisis de extremidades inferiores, hormigueo, perdida de sensibilidad, etc.

Entre las muchísimas enfermedades en las que está implicada la inflamación crónica se encuentra la esclerosis múltiple32. En estos pacientes, y a través de espectrometría de masas se ha observado que los niveles de SPMs se encuentran reducidos1,9.

12.12. Fibrosis quística

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria provocada por un funcionamiento deficiente de las glándulas exocrinas y que se caracteriza por presentar signos de enfermedad pulmonar crónica y disfunción del páncreas.

Trabajos recientes sugieren que los pacientes con fibrosis quística tienen reducida la capacidad de sintetizar SPMs, lo que contribuye al desarrollo y duración de la inflamación20. La enfermedad pulmonar progresiva es la principal causa de morbimortalidad en pacientes con fibrosis quística, cuyos pulmones se enfrentan a una gran carga de bacterias patógenas, produciéndose un infiltrado crónico de neutrófilos y la liberación de elastasa desde los neutrófilos y otros productos dañinos. Además, se han identificado anormalidades en las respuestas de su sistema inmunitario innato que conducen a la inflamación crónica y contribuyen a la patogenia de la enfermedad. Estas anormalidades conllevan una disminución en la producción de mediadores lipídicos antiinflamatorios y un incremento de quimioquinas proinflamatorias. En este sentido, la posibilidad de emplear SPMs en su tratamiento resulta prometedora20.

En pacientes con fibrosis quística con elevadas concentraciones de RvD1 en el esputo, la función pulmonar es mejor que en aquellos en los que dicha concentración es menor16 (por ello los niveles de RvD1 pueden utilizarse como biomarcadores del estado de la resolución en estos pacientes)20; existe una correlación entre los nivelesde RvD1 y los de biomarcadores como la IL-1β o la IL-8 en el esputo20.

12.13. Infecciones

Los SPMs tienen potencial como posibles agentes terapéuticos frente a diversos patógenos (aspecto sumamente interesante, dado el aumento constante de resistencias). Pueden reprogramar la respuesta inmune y además muestran efectos aditivos al ser administrados con fármacos utilizados actualmente, incluyendo los antibióticos, lo que experimentalmente ha permitido reducir la dosis de estos. Todo ello señala a la posibilidad dedesarrollar nuevos tratamientos para las infecciones basados en la resolución16.

En las siguientes situaciones experimentales se ha vinculado la relación entre el grado de infección, o bien sus resultados, con la presencia de diferentes SPMs; en algunos casos, también se ha estudiado su uso como agente terapéutico, con resultados prometedores:

  • Infecciones peritoneales por E. coli16.
  • Infecciones de vías aéreas: bacterias (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Haemophilusinfluenza no tipificable, Cryptococcus neoformans) y virus (virus sincitial respiratorio, virus de la Influenza)16.
  • Infecciones de la piel y ojos por bacterias (Staphylococcus aureus, P. aeruginosa) y virus (virus herpes simple 1)16.
  • La RvE1 tópica reduce la gravedad de la enfermedad periodontal en conejos favoreciendo la eliminación de Porphyromonas gingivalis9.
  • Infecciones del tracto gastrointestinal por parásitos (Toxoplasma gondii, Schistosoma japonicum)16.
  • Infecciones del sistema nervioso central por parásitos (malaria cerebral iniciada por infección porPlasmodium)16.
  • Infecciones por hongos (Candida)9.

En pacientes con tuberculosis, la producción de RvD está regulada al alza y los niveles circulantes de LXA4 están elevados en infecciones activas, en comparación con los pacientes con infecciones latentes16; en los pacientes con sepsis, el perfil de los mediadores lipídicos está correlacionado con los resultados16; y también se ha observado relación entre los niveles de SPMs y los resultados en pacientes con fibrosis quística (en los cuales las infecciones por P. aeruginosa son una importante causa de muerte)16,20.

12.14. Lesión renal isquémica aguda

La lesión renal isquémica se caracteriza por lesión epitelial tubular e inflamación. La isquemia renal seguida de reperfusión desencadenó la formación endógena de RvD1 en el tejido renal; y la administración exógenade DHA favoreció la reducción del infiltrado de neutrófilos en riñón y de las concentraciones plasmáticas de creatinina, también limitó la deposición de colágeno intersticial, protegiendo frente a la fibrosis18.

12.15. Neumonía por aspiración

La aspiración del contenido gástrico previa inflamación del parénquima de las vías aéreas y una lesión dependiente de los neutrófilos en los pulmones predispone a infección bacteriana al interrumpir los mecanismos dedefensa de la mucosa. En un modelo experimental, la administración intravenosa de RvE1 previa a la inducción de la aspiración y la infección por E. coli redujo el acúmulo de neutrófilos en los pulmones en un 55% y favoreció la eliminación de E. coli18.

12.16. Neuroinflamación y dolor

En el ictus isquémico en el ratón, las Rv, las PD y sus formas generadas por la acción de la aspirina (endógenas y sintéticas) regulan a la baja el exceso de infiltrado de leucocitos, reducen la lesión neuronal local y la inducciónde COX-2, IL-1β y NFκB. Por lo tanto, el DHA es un potencial protector como precursor9.

La inflamación puede provocar un dolor persistente. Las LX sintéticas pueden reducir el dolor en modelos murinos y cada SPM tiene un efecto reductor del dolor, que ejercen mediante su acción en diferentes dianas (como seha demostrado para la RvE1 y la RvD1 en dolor inflamatorio central y periférico). Administrada intratecalmente,la RvE1 es un analgésico más potente que la morfina o un inhibidor de la COX-2. La MaR1 disminuye el dolorneuropático provocado por quimioterapia en ratones y otros SPMs reducen el dolor inducido por artritis9.

La profilaxis sistémica con AT-RvD1 (aspirin-triggered RvD1) reduce el deterioro cognitivo posquirúrgico en un modelo murino, protegiendo de la disfunción neuronal posterior a la operación. Dado que el declive cognitivo tras cirugía mayor es un problema importante de índole sanitaria, la traslación a humanos de esta acción de la AT-RvD1 es muy interesante9.

12.17. Obesidad

La MaR1 promueve la resolución de la inflamación en el tejido adiposo de ratones DIO (diet-induced obese), lo que se evidencia por la reducción del infiltrado de macrófagos y por la expresión de marcadores de inflamación, junto a un incremento en la expresión de adiponectina33.

El tejido adiposo blanco desempeña un importante papel endocrino en el equilibrio de la homeostasis metabólica. La inflamación de bajo grado, pero crónica, que caracteriza a la obesidad se asocia al desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y estatosis hepática no alcohólica. Datos recientes indican que la inflamación persistente en el tejido adiposo de sujetos obesos probablemente es consecuencia de un fallo en la capacidad de resolución de este tejido, el cual probablemente es el resultado de una incapacidad intrínseca del tejido adiposo de los obesos para generar niveles adecuados de SPMs o, por contra, se debe a un desequilibrio entre niveles de mediadores proinflamatorios y pro-resolutivos (Fig. 13). Por lo tanto, estrategias que aumenten la concentración local de SPMs tienen un gran potencial en el tratamiento de esta patología y, por consiguiente,en la prevención de los trastornos metabólicos asociados; por ejemplo, la administración exógena de SPMs (que, además, tienen ventajas sobre los antiinflamatorios convencionales, como no afectar a las respuestasinmunitarias del huésped y no provocar efectos secundarios)34.

En mujeres obesas, tres meses de suplementación con AGPI ω-3 propiciaron respuestas antiinflamatorias y pro-resolutivas: disminución en las concentraciones de varias citoquinas, moléculas de adhesión y proteínas proinflamatorias, e incremento en los niveles de mediadores pro-resolutivos; esto se correlacionó con la expresión al alta del genALOX5, que codifica la enzima que produce muchos de los mediadores pro-resolutivos. Todo ello sugiere que losAGPI ω-3 podrían ser útiles en la inflamación de bajo grado asociada con la obesidad35.

Existen diferencias en el perfil de SPMs en el tejido adiposo subcutáneo (que incluye la RvD1, la RvD2, la PD 1, laLXA4 y varios marcadores de vías biosintéticas de la RvD1 y la PD1[17-HDHA], la RvE1 [18-HEPE]y la MaR1[14-HDHA]) y en el de «eicosanoides clásicos» (la PGE2, la PGD2, la PGF2α, el LTB4, el 5-HETE, el 12-HETE yel 15-HETE) entre los pacientes con enfermedad vascular periférica en estadio terminal y sujetos control. Además, los individuos con enfermedad vascular periférica muestran un marcado déficit en los niveles de PD1 y 17-HDHAen el tejido adiposo subcutáneo, pero su tejido adiposo perivascular muestra altos niveles de SPMs, lo que sugiere una mayor capacidad de resolución en estos depósitos de grasa. Además, en el tejido adiposo subcutáneo que rodealas heridas en los pies, los niveles de eicosanoides y SPMs son más elevados34.

12.18. Peritonitis

En un modelo experimental de peritonitis, tanto la RvE1 como la RvE2 redujeron el infiltrado de neutrófilos; y laRvE1 favoreció el aclaramiento de leucocitos18.

12.19. Regeneración de órganos y curación de heridas

La LXA4 exógena estimula la reepitelización de la córnea y las RvE1, RvD1 y RvD2 exógenas estimulan la curación de las heridas en la piel, reduciendo el infiltrado de neutrófilos y estimulando la reepitelización cuando se aplican tópicamenteen las heridas. La RvD1 y la RvD2 exógenas también estimulan la curación de heridas diabéticas9.

En el contexto de la enfermedad metabólica, varios pasos del complejo y programado proceso de curación de heridasse encuentran alterados. Una de las manifestaciones más prominentes clínicamente de la diabetes es la curación defectuosa de las heridas (que se acompaña de necrosis tisular e infección). A causa de las nefropatías periféricas y la enfermedad macrovascular y microvascular, los diabéticos a menudo presentan heridas en sus extremidades. El aporte insuficiente de sangre aumenta la susceptibilidad a las heridas y también dificulta su curación. Las heridas diabéticas suelen caracterizarse por un acúmulo excesivo de leucocitos, que indica que la disfunción de estos y la acción de los fagocitos pueden ser determinantes en el retraso de la curación de las heridas en la diabetes. En modelos murinos, la aplicación local de RvD1 reduce significativamente las células apoptóticas y los macrófagos, y esto se traduce en una mejora en el cierre de la herida y la formación del tejido de granulación36.

Estudios con ratones diabéticos, que se emplean como modelo del retraso en la curación de heridas que sucede en humanos diabéticos, han demostrado que el tratamiento con RvD1 aumenta la tasa de cicatrización de la herida y favorece la formación de tejido de granulación (en el contexto de la diabetes, el tiempo de curación de una heridaes crítico respecto a la prevención de una infección secundaria). La RvD2 previene la necrosis tisular en modelos murinos de quemaduras, previniendo la trombosis y el secuestro de neutrófilos y, por tanto, favoreciendo el acceso microvascular a la dermis en proceso de curación. Y la MaR1 también puede ser clave en el proceso de regeneración tisular: estimula de forma directa la regeneración del tejido en la planaria marrón sometida a herida quirúrgica y es biosintetizada durante el proceso de regeneración tisular (Fig. 14)25,36.

En las heridas de ratones obesos diabéticos (un modelo que permite un análisis en función del tiempo del infiltradode leucocitos, la apoptosis y la eliminación de fagocitos), los marcadores de la conversión de DHA en RvD1 muestran que estaba atenuada y la aplicación local de RvD1 aceleró su cierre y se redujo el acúmulo decélulas apoptóticas y macrófagos en ellas. La diabetes tipo 2 altera la resolución de la inflamación, pero esta alteración parece poder corregirse con RvD1, que, además, restaura la deficiente fagocitosis de los macrófagos (lo que podría reducir el acúmulo de células apoptóticas/necróticas y de microbios en los tejidos crónicamenteinflamados)37. Por tanto, parece que la RvD1 podría utilizarse para mejorar la curación de las heridas de pacientes diabéticos38.

12.20. Síndrome del ojo seco

La aplicación tópica de Rv1 ha mostrado reducir la inflamación en un modelo murino de síndrome de ojo secoy la de DHA junto a factor derivado del epitelio pigmentario acelera la regeneración de los nervios corneales tras resultar dañados durante cirugía de la córnea (lo que tiene potencial traslación a los pacientes con queratitis neurotrófica u ojo seco tras cirugía refractiva), además de favorecer el retorno a la sensibilidad y reducir los signos de ojo seco, así como también reduce el área teñida con Rosa de Bengala. El epitelio corneal expresa15-LOX, que convierte el DHA en PD1/NPD1, por lo que es lógico pensar que ello guarda relación con suefecto beneficioso en el ojo seco37.

En otro modelo murino de ojo seco (inducido por escopolamina sistémica y exposición a corriente de aire y baja humedad 16 h/día durante 5 días), la administración tópica de RvE1 mejoró el área corneal teñida enun 80% respecto a los controles y mantuvo la densidad de células caliciformes, frente a la reducción del 20% que presentó el grupo control39.

En un estudio clínico en fase 2 con sujetos con síndrome de ojo seco, la ingesta de un análogo sintético de laRvE1 produjo mejoras dependientes de la dosis y significativas estadísticamente en los signos de ojo seco, en relación al placebo. Al aplicarse tópicamente, el compuesto fue bien tolerado37.

12.21. Síndrome metabólico

Se denomina síndrome metabólico a la presencia de tres o más de un grupo de condiciones que ponen al individuo en riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca y diabetes tipo 2: hipertensión arterial, glucemia elevada, niveles sanguíneos elevados de triglicéridos, bajos niveles sanguíneos de HDL y exceso de grasa alrededor de la cintura.

Evidencia reciente muestra que el fallo en la resolución y la biosíntesis de SPMs contribuye a la inflamación crónica en el contexto de un exceso de nutrientes y que agonistas de la resolución como los SPMs mejoran aspectos clínicamente relevantes del síndrome metabólico36.

Las células efectoras del sistema inmune (incluyendo neutrófilos y macrófagos) son sensibles a los cambios nutricionales y un metabolismo sistémico disregulado conduce a la activación crónica y la señalización inflamatoria en estas células. Además, la señalización inflamatoria sucede también en células no inmunitarias (como las endoteliales y los adipocitos) durante las etapas de estrés de nutrientes. La inflamación crónica se asocia con enfermedades caracterizadas por alteraciones sistémicas del metabolismo como la obesidad, la diabetes y la aterosclerosis. Así, mientras la disfunción metabólica persistente conduce a la inflamación, esta, a su vez, puede afectar a la homeostasis metabólica36.

El fallo en la resolución de la inflamación parece vincularse con hipercolesterolemia, niveles altos de AG libres no esterificados y de triglicéridos, hiperglucemia y esteatohepatitis, todas ellas patologías relacionadas con el síndrome metabólico36. Y niveles séricos reducidos de LXA4 y grasa visceral abdominal aumentada son predictores independientes de riesgo de desarrollo de este síndrome34. Los agonistas de la resolución (p. ej., las Rv) podrían ayudar a romper el círculo vicioso entre estos trastornos y la inflamación crónica.

13. Suplementación con SPMs

La suplementación con SPMs mejora la capacidad natural del organismo para resolver la inflamación, quepuede estar comprometida por trastornos de la salud, factores ambientales, envejecimiento y una dieta pobreen AGPI ω-3.

13.1. Preservación e incremento de fracciones de SPMs en los aceites naturales que contienenAGPI-CL ω-340

Mediante una tecnología avanzada, se concentran a niveles estandarizados los SPMs (y sus precursores) procedentes del aceite de pescado de anchoas, sardinas, atún y caballa del Océano Pacífico y el Océano Atlántico. Estos SPMs se mantienen estables durante un periodo de 24 meses en condiciones normales de almacenamiento.

13.1.1. Proceso

El fraccionamiento del aceite de pescado (crudo, refinado o concentrado) que contiene AGPI-CL ω-3 en una pluralidad de fracciones permite seleccionar entre estas, aquellas que hagan posible la producción de aceites que contengan mayores concentraciones de al menos un SPM o un precursor que otras fracciones, y también la elección de la combinación deseada de SPMs o sus precursores.

El fraccionamiento de los aceites se consigue mediante métodos de separación y extracción. Puesto que losSPMs y sus precursores presentes en los aceites naturales de pescado difieren según las fuentes de origen de los aceites. Diferentes metodologías conducirán a diferentes composiciones de SPMs y sus precursores en los diversos aceites empleados en la preparación del producto final. Las tecnologías que pueden emplearse para el fraccionamiento del aceite incluyen métodos de separación y extracción, y las que son relevantes respecto a la obtención de aceites ricos en SPMs y sus precursores son la extracción de fluidos supercríticos (SFE) y lacromatografía de fluidos supercríticos (SFC) empleando dióxido de carbono como solvente.

13.1.2. Cuantificación de precursores de SPMs

La medición de la presencia de precursores de SPMs en un aceite de pescado permite evaluar o calibrar su idoneidad para ser fraccionado con el objetivo de obtener una adecuada combinación. Precisar la actividad antiinflamatoria o estimulante de la resolución de la inflamación de aquellas fracciones caracterizadas con una mayor concentración de precursores de SPMs , determina su utilidad.

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